Bruno,
Neste caso, utilize o evento Closing do form:
Um exemplo em C#:
Code Snippet
private void Form1_FormClosing(object sender, FormClosingEventArgs e)
DialogResult opcaoSelecionada;
opcaoSelecionada = MessageBox.Show("Deseja mesmo sair do sistema?", "Pergunta", MessageBoxButtons.YesNo, MessageBoxIcon.Question);
if (opcaoSelecionada.Equals(DialogResult.No))
Lembrando também que os eventos Form.Closed e Form.Closing não são disparados quando o método Application.Exit é chamado para encerrar a aplicação.
Mais informações:
http://imasters.uol.com.br/artigo/4222/visual_basic/vb2005_-_fechando_o_formulario_da_sua_aplicacao/
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